Sự phát triển của các kháng thể tự miễn trước khi khởi phát lâm sàng bệnh Lupus ban đỏ hệ thống

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh tự miễn gần như luôn đi kèm với việc sản xuất kháng thể tự miễn. Trên thực tế, người ta đã chứng minh rằng kháng thể tự miễn góp phần trực tiếp vào những thay đổi bệnh lý của SLE.

1. Tóm tắt

1.1. Bối cảnh nghiên cứu

Mặc dù đã biết nhiều về lịch sử tự nhiên của bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE), nhưng sự phát triển của kháng thể tự miễn SLE trước khi chẩn đoán bệnh vẫn chưa được nghiên cứu sâu rộng. Chúng tôi đã điều tra sự khởi phát và tiến triển của sự phát triển kháng thể tự miễn trước khi chẩn đoán lâm sàng.

1.2. Phương pháp

Kho lưu trữ huyết thanh của Bộ Quốc phòng chứa khoảng 30 triệu mẫu được thu thập có chủ đích từ hơn 5 triệu quân nhân Lực lượng vũ trang Hoa Kỳ. Chúng tôi đã đánh giá các mẫu huyết thanh lấy từ 130 người trước khi họ được chẩn đoán mắc SLE, cùng với các mẫu từ nhóm đối chứng phù hợp.

1.3. Kết quả nghiên cứu

115 trong số 130 bệnh nhân mắc SLE (88%), có ít nhất một tự kháng thể SLE xét nghiệm cho thấy đã có trước khi chẩn đoán (lên đến 9,4 năm trước đó; trung bình là 3,3 năm). Kháng thể kháng nhân có mặt ở 78% (ở độ pha loãng 1:120 trở lên), kháng thể kháng DNA sợi đôi (Anti-dsDNA) ở 55%, kháng thể kháng Ro ở 47%, kháng thể kháng La ở 34%, kháng thể kháng Sm ở 32%, kháng thể kháng ribonucleoprotein nhân ở 26% và kháng thể kháng phospholipid ở 18 %.

Kháng thể kháng nhân, kháng phospholipid, kháng thể kháng Ro và kháng La có mặt sớm hơn kháng thể kháng Sm và kháng ribonucleoprotein nhân (trung bình là 3,4 năm trước khi chẩn đoán so với 1,2 năm, P = 0,005). Kháng thể kháng DNA sợi đôi, với thời điểm khởi phát trung bình là 2,2 năm trước khi chẩn đoán, được tìm thấy muộn hơn kháng thể kháng nhân (P = 0,06) và sớm hơn kháng thể kháng ribonucleoprotein nhân (P = 0,005).

Đối với nhiều bệnh nhân, mẫu huyết thanh hiện tại là dương tính; do đó, phương pháp tính thời gian trung bình từ khi có xét nghiệm kháng thể dương tính đầu tiên đến khi có chẩn đoán là cách làm có thể bị ước tính thấp hơn thực tế (thời gian từ khi có tự kháng thể trong cơ thể cho đến khi có chẩn đoán). Trong số 130 đối chứng ban đầu, 3,8 % dương tính với một hoặc nhiều tự kháng thể.

1.4. Kết luận

Kháng thể tự miễn thường xuất hiện nhiều năm trước khi chẩn đoán SLE. Hơn nữa, sự xuất hiện của kháng thể tự miễn ở bệnh nhân SLE có xu hướng theo một quá trình có thể dự đoán được, với sự tích tụ dần dần các kháng thể tự miễn cụ thể trước khi khởi phát SLE, trong khi bệnh nhân vẫn không có triệu chứng.

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là một bệnh tự miễn gần như luôn đi kèm với việc sản xuất kháng thể tự miễn. Trên thực tế, người ta đã chứng minh rằng kháng thể tự miễn góp phần trực tiếp vào những thay đổi bệnh lý của SLE (1). Vì kháng thể tự miễn là trung tâm của quá trình sinh bệnh rối loạn này, nên sự phát triển của chúng phải trùng với hoặc trước bệnh lâm sàng. Mặc dù tỷ lệ kháng thể tự miễn SLE ở những bệnh nhân được xác nhận mắc SLE đã được xác định, nhưng chúng ta biết rất ít về tiền sử tự miễn của bệnh nhân trước khi chẩn đoán SLE.

Chúng tôi đã đánh giá một bộ tập hợp các mẫu huyết thanh đông lạnh được dùng để kiểm tra giả thuyết rằng sự xuất hiện của các tự kháng thể xảy ra trước khi chẩn đoán SLE. Kho lưu trữ huyết thanh của Bộ Quốc phòng Hoa Kỳ chứa hơn 30 triệu mẫu huyết thanh. Các yêu cầu nghiêm ngặt về thể chất của quân đội Hoa Kỳ đảm bảo rằng các đối tượng khỏe mạnh khi được đưa vào nghĩa vụ quân sự. Một cuộc xem xét hồ sơ bệnh án quân đội đã xác định được 130 người, một số trước đây và một số hiện đang phục vụ trong quân đội, đáp ứng các tiêu chí của SLE và những người này đã lưu trữ các mẫu huyết thanh thu được trước khi có chẩn đoán.

2. Phương pháp

2.1. Mẫu huyết thanh

Từ năm 1985, Kho lưu trữ huyết thanh của Bộ Quốc phòng đã lưu trữ các mẫu huyết thanh lấy từ quân nhân Lực lượng vũ trang Hoa Kỳ khi nhập ngũ và sau đó trung bình là hai năm một lần. Các mẫu được lưu trữ ở nhiệt độ -30°C. Các cơ sở dữ liệu quân sự đã tìm kiếm các hồ sơ có chứa mã Phân loại bệnh tật quốc tế, Sửa đổi lần thứ 9, Sửa đổi lâm sàng (ICD-9-CM) cho SLE (710.0). Các hồ sơ có chứa mã này từ 336 người có huyết thanh trong kho lưu trữ đã được xem xét. Tiêu chuẩn loại trừ là những bệnh nhân có dữ liệu không đầy đủ, không đủ bằng chứng về chẩn đoán SLE (2), hoặc không có mẫu huyết thanh chẩn đoán trước. Đối với mỗi bệnh nhân mắc SLE, bốn đối chứng được chọn ngẫu nhiên từ những người đang phục vụ trong quân đội, được gắn theo giới tính, nhóm dân tộc, độ tuổi (trong vòng một năm), thời gian phục vụ trong quân đội, tình trạng mẫu có sẵn và ngày nhập ngũ (để đối chứng trong thời gian lưu trữ mẫu).

2.2. Xem xét hồ sơ bệnh án

Dữ liệu về các phát hiện lâm sàng và xét nghiệm, giới tính, nhóm dân tộc, ngày sinh, ngày và tuổi khi chẩn đoán được thu thập bằng cách xem xét hồ sơ bệnh án (2). Sự hiện diện của từng tiêu chuẩn của SLE được xác định từ hồ sơ bệnh án, trong đó nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán được ghi nhận bởi các trung tâm chuyển tuyến thấp khớp quân đội.

Quy trình đã được hội đồng đánh giá thể chế của Quỹ nghiên cứu y khoa Oklahoma và Ủy ban sử dụng của con người thuộc Trung tâm y tế quân đội Walter Reed xem xét và chấp thuận. Để bảo vệ quyền riêng tư của bệnh nhân, tên và thông tin cá nhân duy nhất của họ không được ghi lại hoặc công bố. Ngày lấy mẫu và phân tích dao động từ năm 1992 đến năm 1999.

2.3. Xét nghiệm tự kháng thể

Xét nghiệm kháng thể kháng nhân được thực hiện bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp với tế bào HEp-2000 (Immuno Concepts). Phát hiện kháng thể kháng nhân ở độ pha loãng 1:120 được coi là kết quả dương tính. Xét nghiệm miễn dịch hấp thụ liên kết với enzyme được sử dụng để đánh giá huyết thanh tìm kháng thể với Sm, ribonucleoprotein nhân, Ro, La và phospholipid (IgG và IgM) (3,4). Các giá trị cao hơn 3 độ lệch chuẩn hoặc hơn so với giá trị bình thường được coi là kết quả dương tính. Kháng thể kháng DNA sợi đôi được sàng lọc bằng xét nghiệm pha rắn (Varelisa, Pharmacia Upjohn Diagnostics). Tất cả các xét nghiệm cho kết quả không rõ ràng đều được lặp lại và các mẫu có kết quả không rõ ràng liên tục đối với DNA sợi đôi được thử nghiệm bằng xét nghiệm miễn dịch huỳnh quang crithidia (Protrac Industries) (5). 

2.4. Phân tích thống kê

Các biến phân loại (như nhóm dân tộc và giới tính) được đánh giá bằng thống kê chi-square. Đối với mỗi loại tự kháng thể, thời gian từ khi có kết quả dương tính với tự kháng thể đến khi có chẩn đoán SLE được tính toán dựa trên ngày của xét nghiệm kháng thể dương tính đầu tiên và ngày chẩn đoán.

Những bệnh nhân có kháng thể phát triển trước khi chẩn đoán được gán giá trị âm cho khoảng thời gian giữa quá trình phát triển kháng thể và chẩn đoán, và những bệnh nhân có kháng thể phát triển sau khi chẩn đoán được gán các giá trị dương cho thời gian giữa quá trình phát triển kháng thể và chẩn đoán. Đối với những bệnh nhân có mẫu huyết thanh đầu tiên có kết quả xét nghiệm kháng thể dương tính, thời gian này đại diện cho giới hạn dưới của thời gian dương tính trước khi chẩn đoán SLE.

Đối với mỗi kháng thể, thời gian trung bình từ xét nghiệm dương tính đầu tiên được ghi nhận đến chẩn đoán SLE được tính toán dựa trên dữ liệu từ tất cả các bệnh nhân mà kháng thể đó đã phát triển tại bất kỳ thời điểm nào. Kiểm định t-test của Student được sử dụng để kiểm tra sự khác biệt giữa các kháng thể liên quan đến thời gian trung bình từ xét nghiệm dương tính đầu tiên đến chẩn đoán.

Các kháng thể được phân loại thành ba nhóm: kháng thể xuất hiện sớm, trung gian và muộn. Trong mỗi nhóm, thời gian trung bình từ khi phát triển kháng thể đến chẩn đoán SLE không khác biệt đáng kể giữa các kháng thể (P> 0,05). Thời gian trung bình từ khi phát triển kháng thể đến chẩn đoán đối với mỗi trong ba nhóm kháng thể được xác định bằng cách tính toán các giá trị trung bình có trọng số theo số người có từng kháng thể.

Khoảng thời gian giữa sự phát triển kháng thể và sự xuất hiện của tiêu chuẩn lâm sàng đầu tiên của American College of Rheumatology đối với SLE cũng được tính toán và phân tích. Các giá trị trung bình và trung vị cho khoảng thời gian từ khi xuất hiện tiêu chuẩn lâm sàng đầu tiên đến khi chẩn đoán SLE không giống nhau, không giống như các giá trị khác được phân tích. Do đó, giá trị trung bình được trình bày cho tất cả các giá trị, ngoại trừ thời gian từ khi xuất hiện tiêu chuẩn lâm sàng đầu tiên đến khi chẩn đoán SLE, đối với giá trị này, cả giá trị trung bình và giá trị trung vị đều được trình bày.

Đường cong sống sót giới hạn tích Kaplan–Meier (6,7) được xây dựng cho thời gian từ mẫu huyết thanh dương tính ban đầu đến thời điểm chẩn đoán và đến khi xuất hiện tiêu chuẩn lâm sàng đầu tiên của Học viện thấp khớp học Hoa Kỳ. Dữ liệu từ những bệnh nhân có xét nghiệm tự kháng thể dương tính đối với mẫu huyết thanh sớm nhất có sẵn để xét nghiệm được coi là quan sát bị kiểm duyệt tại thời điểm mẫu huyết thanh đầu tiên. Sau đó, sự khác biệt giữa các tự kháng thể trong thời gian từ xét nghiệm dương tính đầu tiên đến khi xuất hiện tiêu chuẩn lâm sàng đầu tiên của SLE được đánh giá bằng cách sử dụng xét nghiệm Wilcoxon tổng quát của Gehan (7–9).

3. Kết quả

3.1. Quần thể bệnh nhân

Chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống (SLE) được xác định ở 130 quân nhân, một số đã xuất ngũ và một số hiện đang tại ngũ, với các mẫu huyết thanh thu được trước khi chẩn đoán. Trong số 130 bệnh nhân này, 36 % là nam giới, 62 % là người da đen, 26 % là người gốc Âu, 10 % là người gốc Tây Ban Nha và 2 % là người Châu Á. Độ tuổi trung bình (±SD) khi chẩn đoán là 30,4 ± 6,8 tuổi (dao động từ 18,5 đến 46,9). Trung bình 4,9 ± 2,5 mẫu huyết thanh có sẵn cho mỗi bệnh nhân (dao động từ 1 đến 12). Mẫu huyết thanh sớm nhất có sẵn cho mỗi bệnh nhân được lấy trung bình là 4,4 ± 2,5 năm trước khi chẩn đoán (với khoảng cách tối đa là 9,4 năm). Các mẫu huyết thanh lấy sau khi chẩn đoán (lên đến sáu năm sau đó) cũng có sẵn từ 77 bệnh nhân (59 %). Đối với việc phân tích các kháng thể tự miễn được phát hiện sau khi chẩn đoán, dữ liệu đã được kiểm duyệt để phản ánh tình trạng mất theo dõi của những người sau thời điểm thu thập mẫu huyết thanh cuối cùng.

3.2. Tỷ lệ kháng thể tự miễn

Tổng cộng 633 mẫu huyết thanh từ bệnh nhân và 390 mẫu từ nhóm đối chứng đã được đánh giá về khả năng liên kết kháng thể tự miễn bằng cách sử dụng các xét nghiệm tìm kháng thể kháng nhân hoặc kháng nguyên đặc hiệu. Kháng thể kháng nhân là kháng thể tự miễn phổ biến nhất trong các mẫu huyết thanh thu được trước khi chẩn đoán, xuất hiện ở 78 % bệnh nhân, nhưng các kháng thể tự miễn khác cũng thường được tìm thấy trước khi chẩn đoán (Bảng 1). Trên thực tế, hầu hết bệnh nhân có một loại kháng thể tự miễn cụ thể đều có xét nghiệm dương tính với kháng thể tự miễn đó trước khi chẩn đoán (Bảng 1).

Trong số 130 đối chứng ban đầu được ghép đôi, 3,8 % dương tính với một hoặc nhiều tự kháng thể (3 % đối với kháng thể kháng DNA sợi đôi, 3 % đối với kháng thể kháng Ro, 2 % đối với kháng thể kháng phospholipid và 2 % đối với kháng thể kháng ribonucleoprotein nhân). Những kết quả này tương tự như những kết quả đã công bố trước đây (10–13). Kháng thể kháng nhân được phát hiện trong 9,2 % mẫu từ các đối chứng ở độ pha loãng 1:40, nhưng không có mẫu đối chứng nào ở độ pha loãng 1:120, tiêu chí được sử dụng trong nghiên cứu này. Không có mẫu đối chứng nào dương tính với kháng thể kháng Sm hoặc kháng La.

Các mẫu từ 130 đối chứng phù hợp bổ sung cũng được xét nghiệm kháng thể tại hai thời điểm riêng biệt, trung bình cách nhau 4,69 năm. Không có mẫu đối chứng nào trong số này có kháng thể kháng nhân (pha loãng 1:120), kháng thể kháng Sm hoặc kháng thể kháng La. Một đối chứng có kháng thể kháng Ro. Kháng thể kháng ribonucleoprotein hoặc kháng phospholipid kháng nhân phát triển ở hai đối chứng khác và hai đối chứng có xét nghiệm ban đầu dương tính sau đó có xét nghiệm âm tính.

3.3. Thời gian từ khi phát triển kháng thể tự miễn đến khi chẩn đoán SLE

Đối với mỗi đối tượng, xét nghiệm dương tính đầu tiên được xác định cho mỗi tự kháng thể. Ở một số lượng lớn bệnh nhân mắc SLE (90 trong số 130, hoặc 69 %), kháng thể được phát hiện trong mẫu huyết thanh đầu tiên có sẵn và do đó thời gian từ khi phát triển các tự kháng thể đến khi chẩn đoán SLE dài hơn ước tính của chúng tôi.

Có ít nhất một tự kháng thể SLE trước khi chẩn đoán (lên đến 9,4 năm trước đó; trung bình là 3,3) ở 115 bệnh nhân (88 %). Khoảng thời gian trung bình giữa phát hiện và chẩn đoán tự kháng thể sớm nhất dao động từ 3,68 năm đối với kháng thể kháng Ro đến 0,88 năm đối với kháng thể kháng ribonucleoprotein nhân (Bảng 1). Các kháng thể có thể được phân tách rõ ràng thành ba nhóm theo độ dài của khoảng thời gian này. Khoảng thời gian giữa lần phát hiện kháng thể đầu tiên và chẩn đoán SLE đối với kháng thể kháng nhân, kháng phospholipid, kháng Ro và kháng La không thể phân biệt được về mặt thống kê với nhau (Bảng 2) và dài hơn so với kháng thể kháng Sm và kháng ribonucleoprotein nhân (trung bình, 3,4 so với 1,2 năm; P = 0,005). Kháng thể kháng DNA sợi đôi được phát hiện lần đầu tiên trung bình là 2,2 năm trước khi chẩn đoán, muộn hơn so với lần phát hiện đầu tiên của kháng thể kháng nhân (P = 0,06) và sớm hơn so với kháng thể kháng ribonucleoprotein nhân (P = 0,005).

Trong một tỷ lệ đáng kể các trường hợp, kháng thể tự miễn có trong mẫu huyết thanh có sẵn sớm nhất và do đó không bao giờ được ghi nhận là không phát hiện được (Bảng 1). Để cho phép những bệnh nhân có kết quả dương tính trong mẫu đầu tiên thực sự có thể có kháng thể tự miễn sớm hơn nhiều, chúng tôi đã sử dụng đường cong giới hạn tích Kaplan–Meier (Hình 1) để đánh giá sự thay đổi trong tỷ lệ bệnh nhân có kết quả dương tính theo thời gian.

Tỷ lệ bệnh nhân SLE có kháng thể anti-Sm hoặc anti-nucleoprotein nhân tăng đáng kể trong năm trước khi chẩn đoán. Trong số những bệnh nhân từng có kết quả xét nghiệm tự kháng thể dương tính, tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh là khoảng 20 % trong năm trước khi chẩn đoán đối với kháng thể anti-nhân, anti-Ro hoặc anti-La và 30 % đối với kháng thể anti-DNA sợi đôi. Ngược lại, tỷ lệ phát hiện ban đầu trong năm trước khi chẩn đoán là 82 % đối với kháng thể anti-Sm và 75 % đối với kháng thể anti-ribonucleoprotein nhân. Những phát hiện này phản ánh mối quan hệ thời gian chặt chẽ giữa sự phát triển của các tự kháng thể này và bệnh lâm sàng.

3.4. Thời gian từ khi phát triển kháng thể tự miễn đến khi xuất hiện tiêu chuẩn lâm sàng đầu tiên

Ở 27 bệnh nhân, lần đầu tiên xuất hiện được ghi nhận của một trong các tiêu chuẩn lâm sàng của SLE xảy ra trong cùng tháng với chẩn đoán SLE. Hầu hết bệnh nhân có khởi phát bệnh âm thầm hơn; 21 trong số 130 (16 %) biểu hiện triệu chứng lâm sàng hơn ba năm trước khi chẩn đoán và một số ít biểu hiện triệu chứng lâm sàng trước khi chẩn đoán tới một thập kỷ. Những dữ liệu này có phần bị lệch, và trung bình bệnh nhân biểu hiện triệu chứng lâm sàng đầu tiên 1,5 năm trước khi chẩn đoán (trung vị, 0,42 năm).

Vì hầu hết bệnh nhân cũng đã có kháng thể tự miễn trước khi chẩn đoán SLE, chúng tôi đã tính toán thời gian từ khi xuất hiện các kháng thể tự miễn riêng lẻ đến khi xuất hiện bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào của SLE. Các mẫu huyết thanh lấy trước khi xuất hiện bất kỳ biểu hiện lâm sàng nào của SLE có sẵn cho 115 trong số 130 bệnh nhân. Ở hầu hết các bệnh nhân có kháng thể dương tính (90 %), kháng thể đã phát triển trước khi xuất hiện biểu hiện lâm sàng đầu tiên. Thật vậy, phân tích dữ liệu theo thời gian từ khi phát hiện lần đầu tiên từng kháng thể đến khi xuất hiện tiêu chuẩn lâm sàng đầu tiên (không phải kháng thể) đối với SLE cho thấy bản chất tiến triển của rối loạn này ( ảng 1 và Hình 1 và Hình 2 . Hơn 90 % bệnh nhân từng dương tính với kháng thể kháng nhân, kháng Ro, kháng La, kháng phospholipid hoặc kháng DNA sợi đôi đều có xét nghiệm dương tính từ lâu trước khi xuất hiện biểu hiện lâm sàng đầu tiên của SLE. Tuy nhiên, việc phát hiện ban đầu kháng thể kháng ribonucleoprotein nhân và kháng thể kháng Sm (khoảng thời gian trung bình trước khi chẩn đoán là 1,2 năm) có xu hướng trùng với thời điểm khởi phát các biểu hiện lâm sàng của SLE (khoảng thời gian trung bình là 1,5 năm).

3.5. Sự tích tụ của kháng thể tự miễn

Tỷ lệ xuất hiện các loại tự kháng thể mới tăng dần cho đến khi chẩn đoán SLE. Sự tích tụ kháng thể này trong năm trước khi chẩn đoán hầu như dừng lại ở thời điểm chẩn đoán (Hình 2). Sáu năm trước khi chẩn đoán, bệnh nhân có trung bình 1,47 trong số 7 loại kháng thể được đo trong nghiên cứu này. Con số này tăng lên 2,58 khi xuất hiện tiêu chuẩn lâm sàng đầu tiên và sau đó là 3,01 khi chẩn đoán. Quá trình tích tụ các đặc tính tự kháng thể này dừng lại ở thời điểm chẩn đoán, với chỉ 3,07 đặc tính xuất hiện muộn nhất là năm năm sau khi chẩn đoán.

4. Thảo luận

Kho lưu trữ huyết thanh của Bộ Quốc phòng được thành lập theo dự kiến là một nguồn tài nguyên lớn, độc đáo đã cung cấp cơ hội để kiểm tra sự phát triển của bệnh tự miễn trước khi khởi phát bệnh lâm sàng ở những bệnh nhân mắc SLE. Một số bài học quan trọng có thể rút ra từ những quan sát này.

• Một số kháng thể tự miễn (kháng thể kháng nhân, kháng Ro, kháng La và kháng phospholipid) thường xuất hiện trước khi khởi phát SLE nhiều năm. 
• Những kháng thể khác (kháng thể kháng Sm và kháng ribonucleoprotein nhân) thường chỉ xuất hiện vài tháng trước khi chẩn đoán, trong thời gian xuất hiện các biểu hiện lâm sàng đặc trưng.
• Kháng thể kháng DNA sợi đôi là trung gian giữa hai nhóm kháng thể này. 

Mẫu này phù hợp với các báo cáo đã biết về các xét nghiệm dương tính đối với kháng thể kháng nhân, kháng Ro, kháng La và kháng phospholipid trước khi chẩn đoán SLE (14–19), và hầu như không có báo cáo nào về các xét nghiệm dương tính đối với kháng thể kháng Sm và kháng DNA sợi đôi trước khi chẩn đoán lâm sàng.

Phát hiện của chúng tôi cũng tương quan với tần suất quan sát được của các tự kháng thể này trong quần thể bình thường và mối liên hệ đã biết của chúng với hoạt động của bệnh (20,21). Trên thực tế, kháng thể Anti-Ro, anti-La, anti-phospholipid và kháng nhân tương đối phổ biến ở những người bình thường không bao giờ có triệu chứng lâm sàng của bệnh thấp khớp. Ngược lại, kháng thể anti-double-stranded DNA, anti-Sm và anti-nuclear ribonucleoprotein rất hiếm ở những người bình thường (13, 22). Chúng tôi thấy rằng khoảng thời gian giữa xét nghiệm dương tính đầu tiên đối với mỗi một trong ba tự kháng thể này và biểu hiện lâm sàng ban đầu của bệnh ngắn hơn so với kháng thể anti-Ro, anti-La, anti-phospholipid và kháng nhân.

Nửa thế kỷ trước, khi chẩn đoán lần đầu tiên được đưa ra với sự tự tin, tỷ lệ tử vong trong năm năm ở những bệnh nhân mắc SLE là 50 % (23). Dubois lập luận rằng corticotropin và corticosteroid chịu trách nhiệm cho sự cải thiện đáng kể về khả năng sống sót trong khoảng thời gian từ những năm 1950 đến những năm 1970 (24). Kết quả của chúng tôi cho thấy các tự kháng thể mới tích tụ đều đặn trước khi chẩn đoán và ngừng tích tụ sau đó (Hình 2), có lẽ là do những khía cạnh chưa biết về diễn biến tự nhiên của bệnh hoặc của các phương pháp điều trị hiện đại thường được sử dụng khi chẩn đoán SLE.

SLE có xu hướng phát sinh ở những người không có triệu chứng với xét nghiệm huyết thanh dương tính với các tự kháng thể liên quan đến SLE. Mức độ rủi ro ở những người có xét nghiệm huyết thanh dương tính vượt quá tỷ lệ chung là 5,6 trên 100.000 người mỗi năm (25) chỉ có thể được ước tính sơ bộ từ dữ liệu của chúng tôi. Sự hiện diện của kháng thể kháng nhân (pha loãng 1:120 trở lên) hoặc kháng thể anti-Ro, anti-La hoặc anti-phospholipid dường như làm tăng nguy cơ lên ít nhất 40 lần (theo tần suất tương đối của chúng ở nhóm đối chứng bình thường trong nghiên cứu của chúng tôi); tuy nhiên, sự hiện diện của chúng không cho thấy rằng bệnh lâm sàng sắp xảy ra. Những phát hiện của chúng tôi không giải quyết được câu hỏi liệu những người không có triệu chứng tình cờ phát hiện có các tự kháng thể đặc hiệu của SLE (kháng thể anti-Sm hoặc anti-DNA sợi đôi) có nên được theo dõi hoặc điều trị hay không.

Kết quả của chúng tôi phù hợp với dữ liệu từ các nghiên cứu triển vọng về những phụ nữ không có triệu chứng với xét nghiệm dương tính với kháng thể anti-Ro đã sinh ra những đứa trẻ mắc SLE sơ sinh biểu hiện là khối tim bẩm sinh hoàn toàn. Sau 5 đến 10 năm theo dõi, hội chứng Sjögren hoặc SLE đã phát triển ở nhiều phụ nữ này (26). Trong một cuộc theo dõi kéo dài 10 năm đối với những người khỏe mạnh có xét nghiệm dương tính với yếu tố dạng thấp, viêm khớp dạng thấp chỉ phát triển ở 9 trong số 129 người, nhưng tỷ lệ này cao gấp 40 lần so với những người không có yếu tố dạng thấp (27).

Ngoài ra còn có dữ liệu triển vọng từ những người có xét nghiệm dương tính với các tự kháng thể liên quan đến bệnh tiểu đường cho thấy rằng 70 đến 80 % những người mắc bệnh tiểu đường loại 1 sau này có thể được xác định bằng cách sử dụng một nhóm các tự kháng thể (28). Trong tất cả các bệnh này, như trong SLE, có xu hướng xuất hiện các tự kháng thể trước khi khởi phát lâm sàng của bệnh, một phát hiện nhấn mạnh tầm quan trọng tiềm năng của các tự kháng thể trong cơ chế sinh bệnh của các bệnh này.

Mặc dù nghiên cứu của chúng tôi cho thấy các biến cố miễn dịch xảy ra nhiều năm trước khi chẩn đoán SLE, nhưng những phát hiện của chúng tôi nên được diễn giải trong bối cảnh hạn chế của dữ liệu. Ước tính về thời gian do nghiên cứu này cung cấp bị sai lệch do tỷ lệ đáng kể bệnh nhân (69 %) có dữ liệu bị kiểm duyệt vì có kháng thể tự miễn trong mẫu huyết thanh đầu tiên có sẵn (thu được trung bình bốn năm trước khi chẩn đoán). Nếu mẫu huyết thanh thu được trước khi phát triển kháng thể tự miễn có sẵn cho tất cả bệnh nhân, thì ước tính của chúng tôi về thời gian trung bình từ khi phát triển kháng thể tự miễn đến khi chẩn đoán sẽ dài hơn. Do đó, nghiên cứu này cung cấp ước tính ranh giới dưới về thời gian trước khi chẩn đoán mà các kháng thể tự miễn cụ thể phát triển.

Các phát hiện về huyết thanh học và lâm sàng của chúng tôi, cùng với các phát hiện của các nghiên cứu trước đây (29), cho thấy có ít nhất ba giai đoạn trong quá trình phát triển của các kháng thể tự miễn SLE (Hình 3).

• Giai đoạn đầu tiên, hay giai đoạn bình thường, là những người không có triệu chứng và không có kháng thể tự miễn SLE. Chỉ có 32 trong số 130 bệnh nhân mắc SLE (25 %) được phát hiện ở giai đoạn này tại thời điểm lấy mẫu huyết thanh đầu tiên.
• Giai đoạn thứ hai, bệnh tự miễn lành tính, có phát hiện trong phòng thí nghiệm nhưng không có biểu hiện lâm sàng ngay lập tức. Các kháng thể kháng nhân, kháng Ro, kháng La hoặc kháng phospholipid có nhiều khả năng xuất hiện trong giai đoạn này.
• Giai đoạn thứ ba, bệnh tự miễn dịch gây bệnh, được đánh dấu bằng sự hiện diện của các kháng thể tự miễn đáng ngại hơn, cụ thể là kháng thể kháng DNA sợi kép, kháng Sm và kháng ribonucleoprotein nhân và bằng sự khởi phát của các dấu hiệu và triệu chứng dẫn đến biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán.

Khái niệm về sự gia tăng đột biến của tình trạng tự miễn dịch lên đến đỉnh điểm là bệnh lâm sàng cũng được hỗ trợ bởi dữ liệu cho thấy nồng độ tự kháng thể tăng lên trước khi chẩn đoán (30) và sự tích tụ dần dần các đặc tính tự kháng thể ở cấp độ epitope. Ví dụ, phản ứng anti-Sm dường như được kích hoạt đầu tiên bởi một cấu trúc kháng nguyên duy nhất. Các phản ứng với một vài epitope bổ sung đầu tiên tuân theo một trình tự nhận dạng cấu trúc miễn dịch cụ thể. Những phản ứng này cuối cùng sẽ trưởng thành (trong khoảng thời gian khoảng hai năm) thành một phản ứng phức tạp hơn theo kiểu đặc biệt liên kết trung bình tám epitope của Sm B (31,32).

Kết quả của chúng tôi cho thấy SLE lâm sàng được báo trước bởi những thay đổi tự miễn dịch phức tạp thường diễn ra trong nhiều năm trước khi chẩn đoán. Các kháng thể kháng nhân, kháng Ro, kháng La và kháng phospholipid xuất hiện đầu tiên, tiếp theo là các kháng thể kháng DNA sợi đôi, và sau đó là các kháng thể kháng Sm và kháng ribonucleoprotein nhân. Số lượng các loại tự kháng thể tiếp tục tăng cho đến thời điểm chẩn đoán và can thiệp điều trị. Do đó, SLE là đỉnh điểm của các bất thường tự miễn dịch phức hợp bắt đầu đơn giản, thậm chí có thể là các sự kiện miễn dịch riêng lẻ, và lan rộng và nhân lên cho đến khi chúng biểu hiện thành một bệnh lâm sàng có khả năng tàn phá.

Tài liệu tham khảo

1. Reichlin M, Harley JB. Kháng thể đối với Ro/SSA và La/SSB. Trong: Wallace DJ, Hahn BH, biên tập. Lupus ban đỏ Dubois. Ấn bản lần thứ 6. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:467-80.
2. Hochberg, MC. Cập nhật các tiêu chuẩn sửa đổi của American College of Rheumatology để phân loại bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Arthritis Rheum 1997;40:1725-1725
3. Gharavi, AE, Harris, EN, Asherson, RA, Hughes, GR. Kháng thể anticardiolipin: phân bố isotype và đặc hiệu phospholipid. Ann Rheum Dis 1987;46:1-6
4. McClain, MT, Ramsland, PA, Kaufman, KM, James, JA. Các kháng thể tự miễn Anti-Sm trong bệnh lupus hệ thống nhắm vào các cấu trúc bề mặt có tính bazơ cao của các kháng nguyên tự miễn spliceosomal phức hợp. J Immunol 2002;168:2054-2062
5. Aarden, A, de Groot, ER, Feltkamp, TEW. Miễn dịch học DNA. III. Crithidia luciliae, chất nền đơn giản để xác định anti-dsDNA bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang. Ann NY Acad Sci 1975;254:505-515
6. Kaplan, EL, Meier, P. Ước tính phi tham số từ các quan sát không đầy đủ. J Am Stat Assoc 1958;53:457-481
7. Lee ET. Phương pháp thống kê để phân tích dữ liệu sinh tồn. Ấn bản lần 2. New York: John Wiley, 1992.
8. Gehan, EA. Một bài kiểm tra Wilcoxon tổng quát để so sánh các mẫu được kiểm duyệt đơn lẻ tùy ý. Biometrika 1965;52:203-223
9. Gehan, EA. Một bài kiểm tra Wilcoxon hai mẫu tổng quát cho dữ liệu kiểm duyệt kép. Biometrika 1965;52:650-653
10. Isenberg, DA, Dudeney, C, Williams, W, et al. Đo lường kháng thể anti-DNA: đánh giá lại bằng năm phương pháp khác nhau. Ann Rheum Dis 1987;6:448-456
11. Avina-Zubieta, JA, Galindo-Rodriguez, G, Kwan-Yeung, L, Davis, P, Russell, AS. Đánh giá lâm sàng các bộ ELISA được chọn khác nhau để phát hiện kháng thể kháng DNA. Lupus 1995;4:370-374
12. Azizah, MR, Azila, MN, Zulkifli, MN, Norita, TY. Sự phổ biến của kháng thể anti-dsDNA, anti-Sm và anti-RNP kháng nhân trong một nhóm người hiến máu khỏe mạnh. Asian Pac J Allergy Immunol 1996;14:125-128
13. Gaither, KK, Fox, OF, Yamagata, H, Mamula, MJ, Reichlin, M, Harley, JB. Ý nghĩa của kháng thể tự miễn kháng nguyên A của hội chứng anti-Ro/Sjogren trong huyết thanh bình thường đối với bệnh tự miễn. J Clin Invest 1987;79:841-846
14. Vlachoyiannopoulos, PG, Tzavara, V, Dafni, U, Spanos, E, Moutsopoulos, HM. Các đặc điểm lâm sàng và sự tiến triển của những cá nhân dương tính với kháng thể kháng nhân tại phòng khám ngoại trú thấp khớp. J Rheumatol 1998;25:886-891
15. Mosca, M, Tavoni, A, Neri, R, Bencivelli, W, Bombardieri, S. Bệnh mô liên kết không phân biệt: hồ sơ lâm sàng và huyết thanh học của 91 bệnh nhân được theo dõi trong ít nhất 1 năm. Lupus 1998;7:95-100
16. Press, J, Uziel, Y, Laxer, R, Luy, L, Hamilton, RM, Silverman, ED. Kết quả lâu dài của các bà mẹ có con bị block tim bẩm sinh hoàn toàn. Am J Med 1996;100:328-332
17. Julkunen, H, Kurki, P, Kaaja, R, et al. Khối tim bẩm sinh biệt lập: kết quả lâu dài của các bà mẹ và đặc điểm của phản ứng miễn dịch đối với SS-A/Ro và SS-B/La. Viêm khớp dạng thấp 1993;36:1588-1598
18. Simmons-O'Brien, E, Chen, S, Watson, R, et al. Một trăm bệnh nhân dương tính với kháng thể anti-Ro (SS-A): theo dõi 10 năm. Y học (Baltimore) 1995;74:109-130
19. Satoh, M, Yamagata, H, Watanabe, F, et al. Sự phát triển của kháng thể anti-Sm và anti-DNA tiếp theo là biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống ở một phụ nữ lớn tuổi mắc hội chứng Sjogren lâu năm. Lupus 1995;4:63-65
20. Spronk, PE, Limburg, PC, Kallenberg, CGM. Các dấu hiệu huyết thanh học của hoạt động bệnh trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Lupus 1995;4:86-94
21. Elkon KB. Tự kháng thể trong SLE. Trong: Klippel JH, Dieppe PA, biên tập. Rheumatology. Ấn bản lần thứ 2. Tập 2. Phần 7. London: Mosby, 1998:5.1–5.10.
22. Zarmbinksi, MA, Messner, RP, Mandel, JS. Kháng thể anti-dsDNA ở những nhân viên phòng xét nghiệm xử lý máu từ bệnh nhân bị lupus ban đỏ hệ thống. J Rheumatol 1992;19:1380-1384
23. Harvey, AM, Schulman, LE, Tumulty, PA, Conley, CL, Schoenrich, EH. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống: tổng quan tài liệu và phân tích lâm sàng của 38 trường hợp. Y học (Baltimore) 1954;33:291-437
24. Dubois EL. Kết quả của liệu pháp steroid trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Trong: Dubois EL, biên tập. Lupus ban đỏ: tổng quan về tình trạng hiện tại của bệnh lupus ban đỏ hệ thống và dạng đĩa và các biến thể của chúng. Ấn bản lần thứ 2. Los Angeles: Nhà xuất bản Đại học Nam California, 1974:613-32.
25. Ruiz-Irastorza, G, Khamashta, MA, Castellino, G, Hughes, GRV. Lupus ban đỏ hệ thống. Lancet 2001;357:1027-1032
26. Julkunen, H, Eronen, M. Kết quả lâu dài của các bà mẹ có con bị block tim đơn độc ở Phần Lan. Viêm khớp dạng thấp 2001;44:647-652
27. Aho, K, Heliovaara, M, Maatela, J, Tuomi, T, Palosuo, T. Các yếu tố dạng thấp trước viêm khớp dạng thấp lâm sàng. J Rheumatol 1991;18:1282-1284

Nguồn: Arbuckle. N Engl J Med. 2003;349(16):1526-33